使用MES技术避免FDA-483报告

FDA监管事务办公室（Office of Regulatory Affairs ，ORA）是进行所有检查及执行的牵头办公室。在检查设施期间，ORA检查员（investigator）对他们认为违反FD&CA法案规定的行为发出FDA-483报告。任何食品、药品、化妆品、医疗器械或生物制品有关的可能掺假或危害健康的行为都将被列入警告范围。

通常，FDA通过审计检查企业行为是否符合现行生产质量管理规范（cGMP）。就药品而言，这将涉及21CFR的第210和211部分。

检查员将评估企业的工艺验证（process validation）及其所使用的管理系统的质量，并检查企业是否回应非典型事件（atypical events）的发生原因，可能包括偏差、具体的失败案例、拒绝和投诉。同时还将审查是否企业是否做出防止事件再次发生的措施。例如，如果企业发起有效的纠正措施，则有关该问题的事件数量应当减少。但是，如果问题仍然存在，或者出现问题数量增加的情况，则纠正措施可能不适当，并需要对纠正措施进一步修改。

检查员将检查研究生产过程是否适当、稳健和一致，以及市场上的投诉或失败是否表明生产过程可能是有问题的。还将对企业的实时监测和质量体系的使用进行评估。为了满足要求，生产商必须证明具有实时监测产品质量的系统，一旦出现问题能够快速回应。最后，检查员将对生产商数据完整性进行检查，特别是检查实验室数据的有效性和透明度。

在检查员发出483报告，并完成了设施检查报告（Establishment Inspection Report，EIR）后，FDA便可以发出警告信。但FDA并非对所有收到483报告的企业发出警告信，若企业能够对483报告做出恰当回应，则FDA将不会向企业发出警告信。发出警告信表明，FDA的高级官员已经审查了报告意见，并认为企业可能存在严重的违规行为。警告信明确指出，公司必须纠正该问题，并提供指导和时间表，要求企业按规定向FDA递交其做出的纠正计划。

除了上述工艺验证和数据完整性问题外，FDA还可能会发出FDA-483报告或警告信的原因如下：

• 行政监督或质量保证不充分；

• 反复出现的问题——不良的纠正和预防措施；

• 人员培训不足；

• 对非典型事件调查不利；

• 未记录的偏差或调查；

• 存在大量产品积压；

• 不符合商定的行动方案。

大多数企业都会认真对待FDA-483报告和随后的警告信，但在某些情况下，如果公司持续存在违规行为，FDA会考虑采取强制执行行动。FDA会采取若干行动，包括扣押和强制命令以及起诉。一般来说，企业可以通过承诺执行纠正计划来避免FDA的强制行动。

正式的书面答复是良好的回应方式，并有利于开辟同FDA的沟通渠道，建立工作伙伴关系。公司应在15天内迅速作出回应，在此之后，FDA没有义务对其后续行动的决定予以答复。如果需要更多的时间制定完整的纠正计划，最好直接与FDA区域办事处联系。在大多数情况下，如果有必要，FDA会允许给予企业额外的时间制定完整的纠正计划。

明智的做法是，在企业作出全面回应后，可以在向FDA提交之前，寻求第三方进行审查以提供客观的反馈意见。虽然回应是一个非常复杂的过程，但可以将其分解为四个关键步骤：

1. 表明企业最高层了解并承认企业存在问题；

2. 说明如何识别问题发生的根本原因；

3. 如有必要，展示如何利用外部专业知识纠正问题；

4. 说明如何监测、评估和报告纠正行动的进度情况。

以紧迫的方式处理这些问题将表明该企业正致力于纠正问题。

企业有责任在内部采取纠正措施，以解决任何存在或可能存在的不利问题。了解问题发生的原因，并以此作为驱动来识别其他类似的问题。例如，如果FDA-483报告和警告信是由仪器仪表未正确校准触发的，便可以此为契机，检查可能还易受影响的其他仪器的状态。

企业还应随时向FDA通报每月或每季度更新的执行纠正行动的进展情况，汇报频率取决于与检查员的协商结果。应当注意的是，企业应避免作出过度承诺，而是在商定的时间范围内作出纠正问题的合理承诺。为确保能够兑现承诺，企业还应当建立追踪机制，并对每个检查结果作出回应。

最后，当特定问题解决后，企业就容易放松警惕。因此应当制定持续性措施，防止公司在后续检查过程中恢复到原状态并进一步产生其他问题。

所有的企业都存在一些问题，收到FDA-483报告在很大程度上取决于检查员主观意见、问题的性质及其影响的严重程度。许多情况下，企业容易忽视一些问题，被发现时会感到惊讶。一个稳健和客观的内部审计计划可以帮助企业在早期识别问题，并在问题严重之前采取纠正措施。

各企业应确保实施的质量系统相互沟通、协调一致。零散的质量系统容易出现缺陷，因此，投诉、纠正措施和偏差系统需协调工作才能获得发展。经常性进行企业内部的合规检查是至关重要的，公司的高层管理人员和执行人员也应参与进合规检查中，以了解整个公司的质量系统。

使用工序能力度量（process capability metrics）进行实时监控可以跟踪过程、分析趋势，并使公司能够判断是否达到某些需采取行动的阈值。同样，企业之外的第三方根据保密协议对过程进行定期检查，可以保证设施的正常运行。

另一种预防企业收到FDA-483报告的方法是通过使用MES系统，实现生产的自动化。该系统具有广泛的功能，包括调度活动、向操作人员提供培训和指令、通过计算机集成系统将手动活动与自动化过程同步。使用MES系统，生产企业能够确保进行质量控制、偏差管理和有效规划，并对车间活动进行监测和报告。

MES系统可对实施GMP的操作人员提供实时指令。作为提供电子设备记录（electronic device history records ，EDHRs）和电子批次记录（electronic batch records ，EBRs）的GMP记录系统，MES系统可以由所有用户实时访问，有助于简化合规性检查过程，并提高整个生产过程的透明度。因此，这种类型的系统可以帮助生产商实现合规性改进、性能改性以及数据的实时可见性。

MES系统可以帮助企业预防接收FDA-483报告。到目前为止，收到483报告最常见的原因是未能建立和遵循适当的书面程序（Written procedures）。MES系统可帮助企业定义电子工作流程并将其呈现给操作者。这使得文本形式的批记录信息（paper batch records）以及文本形式的标准操作规范（SOP）变成交互式电子格式。MES系统也可以设计执行过程中对操作人员的指导，包括工作过程排序以及偏差如何处理。利用MES系统，操作人员一般很难偏离定义的工作流程。

企业未能正确审核和批准所有药品批生产记录和控制记录是另一个经常被发出FDA-483报告的原因。通过MES系统可以定义应如何执行该程序的明确规范。该系统要求操作人员在EDHR或EBR记录之前确认药品批生产记录和控制记录是否存在偏差，例如是否存在跳过的过程步骤或超出范围值。这确保所有生产步骤都能够正确执行，并且在生产批次完成之前，对偏差进行全面调查。

缺少书面程序也可能造成重大问题。通过MES系统，企业能够使用电子库（document procedures）记录书面程序和电子工作指令。这要求他们为生产车间的所有操作制定相应流程。电子库还意味着这些流程可以跨产品或产品系列重复使用，从而消除维护纸质记录的时间。

使用手动程序时，容易出现错误的其他程序包括常规校准、检查和设备检验。MES系统能够消除上述问题，并支持设备维护，确保在使用时清洁、校准和可用。

缺乏产品到期日期、药物有效成分或药品容器未被正确识别，可被视为严重的报告情况。同样，使用MES系统可实时检查容器是否处于正确状态、产品批次的到期日期、产品数量是否正确。

最后，实际和理论收益率的错误记录可能是缺陷的另一个来源。而通过使用生产车间的实际参数，MES可以通过必要的计算来确定这些值。该系统确保计算的自动性和正确性，不需要后续检查，从而最大限度地减少错误发生的可能。

随着法规的复杂性增加，使用稳健的内部审计程序结合实时监控过程，对于防止接收FDA-483报告至关重要。MES技术在制药和生命科学领域的应用速度比其他任何制造业都要快。MES系统可以提供很多益处，基于云端的系统可以获得成本效益高的解决方案，从而使所有规模的企业都有机会更好地提高质量和更好地遵守法规。