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【智能制造】制药企业计算机化系统验证与实施

2017/1/26 14:25:34 人评论次浏览来源：thiswebsite 分类：其他

随着目前科技的发展，制药企业自动化的水平在逐步的提高，在生产过程中运用到了越来越多的计算机化系统，然而这些计算机化系统专业属性强，制药企业难以正确的识别其潜在的风险，造成了风险识别的困难。并且目前国家对于数据完整性越来越重视，已经有多个国家/组织已经将计算机化系统作为单独的附录发布。我国在2015年5月，正式颁布了关于计算机化系统和确认与验证这两个附录，并且在2015年12月1日，开始实施检查。

从东富龙多年计算机化系统咨询与验证实施经验讲，国内大多药企扔停留在观望状态，其实这是一种抱有侥幸的心理，殊不知这种高枕无忧的日子已经结束，近几年不管是国外还是国家药监局的飞检，重灾区依然是QC实验室，但目前也有往生产药机设备检查的趋势，同时开出的缺陷项必有一项涉及到数据完整性方面，内容不外乎数据造假、恶意篡改或删除数据、预进样、数据未有效备份或电子签名等等。计算机化系统的验证也许看起来非常的高、大、上，其实在过去的设备验证过程中，一系列的验证文档包括URS、FDS、HDS、SDS、DQ、IQ、OQ、PQ、RAR、RTM、VSR等等都是相辅相成，共同点是相通的，很多计算机化系统的验证活动在我们设备的验证过程中已经包含，但是仔细再看，做的却层次不齐，不够深入，一个“符合要求”，“符合规定”就“完美的”解决了验证，其实法规要求我们去展现的是整个过程，这一点也正是我们绝大数药企做的不够深入的。再者，对于我们制药人，要学会对现有系统分类，根据分类结果与验证V模型，针对性的拆解系统模块，可以从业务层面、也可以从GMP数据关联方面，形成每个模块需要验证的重点功能点与次要功能点，但需要明确的是对于Part 11及药政法规要求的功能：审计追踪、用户访问、权限分级、电子签名、数据备份等要严格的深入的进行系统测试。这一点也是毋庸置疑的，也是药监局检查的重点。

那么我们如何来进行计算机化系统验证，首先，我们需要确定哪些是属于需要验证的系统和设备。对于具体系统验证的测试项目无论系统大小、复杂程度、成熟程度均应根据制药验证的原则，验证项目根据系统与GxP的关联程度与作用。运用SIA(系统影响性评估)评估系统对法规符合性和研发、生产、销售等环节对患者安全、产品质量安全和数据完整性的影响。根据评估的结果确认是否对系统进行完整的验证或是简单的检查。例如：

类别	系统
实验室	LIMS、CDS、HPLC、GC、UV、LC-MS……
企业资源与物料	ERP、WMS、BPCS
生产过程	MES、SCADA、PLC（各类药机设备）、DCS
质量管理	EDMS、QMS、CAPA、ADR

根据风险、复杂性和新颖性，可以对计算机化系统软件进行分类。通过分类可以为特定系统选择最合适的验证活动。

类型	描述
1.基础架构软件	分层式软件（如应用程序开发基础）用于管理操作环境的软件
3.不可配置	运行时间参数可能可以设置和存储，但是软件不能配置以适应商业流程
4.可配置	通常是非常复杂的软件，能够被用户进行配置以适用于用户特定商业流程需要。并不需要改变软件代码。
5.定制	客户化设计软件并编程以适用于商业流程

根据系统的关键性和系统分类结果，我们可与得出各类系统的验证活动。例如：第三类验证。

用户需求	包括系统功能需求、法规要求、文件要求、售后服务、培训要求、验证要求等。
基于风险的供应商评估	对于成熟的、知名的品牌、具有使用经验的产品可不需要进行供应商评估。
风险评估	可以使用简单的评估方法，如初步危害分析PHA方法进行评估。
设计确认	核实供应商提供的技术文件中参数是否满足用户需求要求。
安装确认	1.环境检查 2.根据供应商技术资料安装软件 3.验证软件所有文件均已安装完成 4.备份软件 5.配置外设的打印机和仪器模块 6.识别和记录所有硬件、基础软件、应用程序 7.I/O测试（若有） 8.图纸检查（若有） 9.网络测试 10.仪器校准
运行确认	1.基于风险评估结果确认验证项目 2.功能测试 3.系统安全性测试 4.报警、互锁功能测试 5.数据的采集及存贮 6.确认数据处理能力 7. 电子签名 8.数据输出功能 9.接口测试 11.定时器和定序器测试 12.审计追踪功能测试 13.断电／恢复测试 14.灾难恢复测试
性能确认	确认其运行稳定性。
验证报告	总结验证的结果，确认验证结果是否符合预期结果，偏差、变更处理情况。
风险回顾报告	总结验证的结果，确认验证结果是否符合预期结果，偏差、变更处理情况。
追溯矩阵	追溯所有需求的满足性。
配置管理和变更控制	确保在系统生命周期内合规。
SOPs	使用、维护、备份、恢复、业务持续性计划等.
Part11评估报告	适用于过国外认证。

在确认系统类型属于哪一类验证活动后，将会进行验证活动，验证流程依据下面的流程图进行：

在验证完成后，结合计算机化系统验证范围情况，交付文件目录如下：(以冻干粉针车间为例)

序号	文件名称	文件编号
1	冻干粉针车间计算机化系统用户需求
2	冻干粉针车间计算机化系统功能设计规范
3	冻干粉针车间计算机化系统硬件设计规范
4	冻干粉针车间计算机化系统软件设计规范
5	冻干粉针车间计算机化系统风险评估
6	冻干粉针车间计算机化系统验证安装确认方案
7	冻干粉针车间计算机化系统验证安装确认报告
8	冻干粉针车间计算机化系统验证运行确认方案
9	冻干粉针车间计算机化系统验证运行确认报告
10	冻干粉针车间计算机化系统验证性能确认方案
11	冻干粉针车间计算机化系统验证性能确认报告
12	冻干粉针车间计算机化系统需求追溯矩阵
13	冻干粉针车间计算机化系统风险评估报告
14	冻干粉针车间计算机化系统验证总结报告
15	冻干粉针车间计算机化系统Part11评估报告

在首次验证完成后，应当通过相关程序的控制，确保药企使用的计算机化系统维持持续的验证状态。相关的支持性程序包括但不限于以下：

●偏差处理

●变更控制

●培训与考核

●校准

●预防性维护

●再验证

案例：

QC实验室计算机化系统分类清单

序号	系统名称	分类结果
	HPLC	4类
	IR	4类
	UV	4类
	GC	4类
	LC-MS	4类
	CDS	4类
	LIMS	4类

实验室验证文件目录（Empower3）

序号	文件名称	文件编号
	Empower3用户需求	URS-01-01-01
	Empower3系统功能设计规范	FDS-01-01-01
	Empower3系统硬件设计规范	HDS-01-01-01
	Empower3系统软件设计规范	SDS-01-01-01
	Empower3 Server风险评估	RA-01-01-01
	Empower3 LAC/E风险评估	RA-01-02-01
	Empower3客户端风险评估	RA-01-03-01
	Empower3 Server安装确认方案	IQP-01-01-01
	Empower3 Server安装确认报告	IQR-01-01-01
	Empower3 LAC/E安装确认方案	IQP-01-02-01
	Empower3 LAC/E安装确认报告	IQR-01-02-01
	Empower3客户端安装确认方案	IQP-01-03-01
	Empower3客户端安装确认报告	IQR-01-03-01
	Empower3 Server运行确认方案	OQP-01-01-01
	Empower3 Server运行确认报告	OQR-01-01-01
	Empower3 LAC/E运行确认方案	OQP-01-02-01
	Empower3 LAC/E运行确认报告	OQR-01-02-01
	Empower3客户端运行确认方案	OQP-01-03-01
	Empower3客户端运行确认报告	OQR-01-03-01
	Empower3性能确认方案	PQP-01-01-01
	Empower3性能确认报告	PQR-01-01-01
	Empower3需求追溯矩阵	RTM-01-01-01
	Empower3 Server风险回顾报告	RAR-01-01-01
	Empower3 LAC/E风险回顾报告	RAR-01-02-01
	Empower3客户端风险回顾报告	RAR-01-03-01
	Empower3验证总结报告	VSR-01-01-01

无菌车间计算机化系统分类清单

序号	系统名称	分类结果
	冻干机	4类
	灌装加塞机	4类
	自动进出料	4类
	AGV小车	4类
	立式超声波清洗机	4类
	热风循环隧道灭菌烘箱	4类
	全自动胶塞清洗机	4类
	全自动铝盖清洗机	4类
	扎盖机	4类
	配液系统	4类
	蒸汽式脉动真空灭菌柜	4类
	智能灯检机	4类
	贴签机	4类
	空调系统	4类
	环境监控系统	4类
	水分配系统	4类

无菌车间计算机化系统验证文件目录

序号	文件名称	文件编号
	冻干粉针车间计算机化系统用户需求	URS-01-01-01
	冻干粉针车间计算机化系统系统功能设计规范	FDS-01-01-01
	冻干粉针车间计算机化系统系统硬件设计规范	HDS-01-01-01
	冻干粉针车间计算机化系统系统软件设计规范	SDS-01-01-01
	冻干粉针车间计算机化系统风险评估	RA-01-01-01
	供应商审计方案	AD-01-01-01
	供应商审计报告	AD-01-02-01
	冻干粉针车间计算机化系统设计确认方案	DQP-01-01-01
	冻干粉针车间计算机化系统设计确认报告	DQR-01-01-01
	冻干粉针车间计算机化系统安装确认方案	IQP-01-01-01
	冻干粉针车间计算机化系统安装确认报告	IQR-01-01-01
	冻干粉针车间计算机化系统运行确认方案	OQP-01-01-01
	冻干粉针车间计算机化系统运行确认报告	OQR-01-01-01
	冻干粉针车间计算机化系统性能确认方案	PQP-01-01-01
	冻干粉针车间计算机化系统性能确认报告	PQR-01-01-01
	冻干粉针车间计算机化系统需求追溯矩阵	RTM-01-01-01
	冻干粉针车间计算机化系统 Server风险回顾报告	RAR-01-01-01
	冻干粉针车间计算机化系统验证总结报告	VSR-01-01-01

口服固体车间计算机化系统分类清单

序号	系统名称	分类结果
	流化床沸腾制粒干燥机	4类
	湿法混合制粒机	4类
	双出料高速压片机	4类
	流化床干燥制粒包衣机	4类
	高效包衣机	4类
	固定料斗混合机	4类
	全自动硬胶囊填充机	4类
	片剂包衣机	4类
	双铝遮光包衣机	4类
	离心式制丸机	4类
	装盒机	3类
	铝塑泡罩包装机	4类
	全自动水平式装盒机	4类
	高速泡罩机	4类

口服固体车间计算机化系统验证文件目录

序号	文件名称	文件编号
	口服固体车间计算机化系统用户需求	URS-01-01-01
	口服固体车间计算机化系统系统功能设计规范	FDS-01-01-01
	口服固体车间计算机化系统系统硬件设计规范	HDS-01-01-01
	口服固体车间计算机化系统系统软件设计规范	SDS-01-01-01
	口服固体车间计算机化系统风险评估	RA-01-01-01
	供应商审计方案	AD-01-01-01
	供应商审计报告	AD-01-02-01
	口服固体车间计算机化系统设计确认方案	DQP-01-01-01
	口服固体车间计算机化系统设计确认报告	DQR-01-01-01
	口服固体车间计算机化系统安装确认方案	IQP-01-01-01
	口服固体车间计算机化系统安装确认报告	IQR-01-01-01
	口服固体车间计算机化系统运行确认方案	OQP-01-01-01
	口服固体车间计算机化系统运行确认报告	OQR-01-01-01
	口服固体车间计算机化系统性能确认方案	PQP-01-01-01
	口服固体车间计算机化系统性能确认报告	PQR-01-01-01
	口服固体车间计算机化系统需求追溯矩阵	RTM-01-01-01
	口服固体车间计算机化系统风险回顾报告	RAR-01-01-01
	口服固体车间计算机化系统验证总结报告	VSR-01-01-01

原料药车间计算机化系统分类清单

序号	系统名称	分类结果
	结晶罐	3类
	离心机	3类
	干燥器	4类
	分装器	4类
	冻干机	4类
	发酵系统	4类
	提取系统	4类
	空调净化系统	4类
	蒸发浓缩罐	4类
	真空干燥器	4类
	PLG型喷雾干燥制粒机	4类
	洗药机	4类
	提取过滤器	4类
	纯沉罐	4类
	球磨机	4类
	隔离器	4类

原料药车间计算机化系统验证文件目录

序号	文件名称	文件编号
	原料药车间计算机化系统用户需求	URS-01-01-01
	原料药车间计算机化系统系统功能设计规范	FDS-01-01-01
	原料药车间计算机化系统系统硬件设计规范	HDS-01-01-01
	原料药车间计算机化系统系统软件设计规范	SDS-01-01-01
	原料药车间计算机化系统风险评估	RA-01-01-01
	供应商审计方案	AD-01-01-01
	供应商审计报告	AD-01-02-01
	原料药车间计算机化系统设计确认方案	DQP-01-01-01
	原料药车间计算机化系统设计确认报告	DQR-01-01-01
	原料药车间计算机化系统安装确认方案	IQP-01-01-01
	原料药车间计算机化系统安装确认报告	IQR-01-01-01
	原料药车间计算机化系统运行确认方案	OQP-01-01-01
	原料药车间计算机化系统运行确认报告	OQR-01-01-01
	原料药车间计算机化系统性能确认方案	PQP-01-01-01
	原料药车间计算机化系统性能确认报告	PQR-01-01-01
	原料药车间计算机化系统需求追溯矩阵	RTM-01-01-01
	原料药车间计算机化系统风险回顾报告	RAR-01-01-01
	原料药车间计算机化系统验证总结报告	VSR-01-01-01